AGEs resumo- Vlassara 2009

Vlassara Helen; Uribarri Jaime, Luigi Ferrucci, Cai Weijing, Massimo TORREGGIANI; James Post B; Feng Zheng, Gary Atacante E . Identificar os produtos finais da glicação avançada como uma importante fonte de oxidantes no envelhecimento: implicações para a gestão e / ou prevenção de função renal reduzida em pessoas idosas. Seminários em nefrologia. 2009;29(6):594-603.

O envelhecimento é caracterizada pelo aumento da inflamação e estresse oxidativo (OS). A redução da função renal esteve presente em mais de 20% de indivíduos normais para a idade no Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES) estudo de corte transversal da população E.U.. Estudos longitudinais, nos Estados Unidos e Itália, mostraram que a função renal não diminui, em alguns indivíduos, sugerindo que a busca de causas da perda da função renal em algumas pessoas pode ser indicada e intervenção para reduzir este resultado deve ser procurada. Porque os produtos de glicação avançada (AGEs) induzem a inflamação e OS, acumulam com a idade, e principalmente são excretados pelo rim, como resultado da função renal reduzida no envelhecimento, a eliminação AGE poderia ser diminuída. O acúmulo de AGEs com função renal reduzida pode contribuir para a inflamação, aumento do estresse oxidativo e acúmulo de AGEs no envelhecimento. De fato, os resultados de um estudo longitudinal de adultos normais durante o envelhecimento na Itália mostrou que a correlação mais significativa com a mortalidade era em nível da função renal. A clara ligação entre a inflamação, OS, AGEs e doença crônica foi demonstrada em estudos de ratos que mostraram que a redução dos níveis de AGE por drogas ou diminuição da ingestão de AGEs reduz a doença renal crônica (DRC) e doenças cardiovasculares do envelhecimento. Os dados suportam um papel para as AGEs no desenvolvimento da lesão renal em ratos e mostram que o envelhecimento e os AGEs na dieta são muito importantes contribuintes para as lesões renais e cardiovasculares. AGEs através de dois receptores de sinal, um dos quais é anti-inflamatória (AGER1) e o outro é pró-inflamatórias (RAGE). Superexpressão de AGER1 protege contra OS e lesão vascular aguda. A redução dos AGEs na dieta é tão eficaz na prevenção de lesões relacionadas com o envelhecimento cardiovascular e renal em ratos como o visto com a restrição calórica. Estudos realizados em adultos normais de todas as idades e pessoas com DRC sugerem que a descoberta com os camundongos podem ser diretamente aplicável ao envelhecimento e CKD. Ou seja, o teor dietético de AGEs determina os níveis séricos de AGEs e mediadores inflamatórios e níveis etários urina em indivíduos normais e portadores de DRC. Mais importante, a redução dos AGEs controla essas alterações em indivíduos normais e portadores de DRC, e as mudanças fenotípicas em AGER1 são reduzidas em pacientes com DRC, diminuindo a quantidade de AGEs consumida com a dieta. Estes dados sugerem que as alterações na função renal no envelhecimento normal podem ser sujeitas a controle e esse assunto merece uma atenção renovada.

Os AGEs dietéticos são antioxidantes que podem induzir estresse oxidativo(OS) sistêmico. Os OS predispõe ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares e renais crônicas (W Cai et al., 2008).

Os níveis de produtos finais da glicação avançada (AGEs), fatores pró-oxidantes ligados a doenças crônicas, como diabetes, doença cardiovascular e doença renal, também aumentam com o envelhecimento. AGEs são facilmente obtidos a partir de alimentos tratados termicamente (Uribarri J et al. 2007).

Ovário policístico

O ovário é o órgão responsável pela ovulação e também pela
produção de hormônios femininos.

Placa amiloide

a

Proteina TAU

Alzheimer e AGEs

Miranda VH; Outeiro TF. The sour side of neurodegenerative disorders: the effects of protein glycation. J Pathol. 2010; 221(1): 13-25.

O aumento na esperança de vida observada no último século levou ao surgimento de uma série de doenças relacionadas à idade que colocam novos desafios para as sociedades modernas.
Doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer, Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e as doenças do prions, são debilitantes e até agora doenças incuráveis que exigem uma intensa pesquisa. Estas doenças são caracterizadas por uma lenta e progressiva perda de células neuronais, e pela deposição de proteínas desorganizadas e agregadas no cérebro, ambas intra ou extracelularmente. As doenças neurodegenerativas estão associados com o desdobramento e deposição de proteínas específicas, quer intra ou extracelular no sistema nervoso.
Agentes químicos endógenos, tais como oxigênio e açúcares redutores (estresse oxidativo e carbonilíco) desempenham papel importante nos danos de biomoléculas, levando à perda de sua função normal e, finalmente, a disfunção celular e morte.

A glicação de proteínas ocorre em proteínas desdobradas e agregadas,
provocando desenlace das proteínas (intermediários desenovelados) e posterior auto-agregação em fibrilas amilóides insolúveis. Os principais alvos são biomoléculas com grupos amina livre, tais como proteínas, nucleotídeos e também alguns fosfolipídios. Cadeias laterais dos resíduos de arginina e lisina, o grupo N-terminal de aminoácidos das proteínas, e os grupos tiol das cisteínas, são os principais metas de glicação de proteínas.

A glicação é responsável por um aumento tanto da estabilidade de proteínas através da formação de ligações cruzadas e a resistência a protease. AGEs podem levar a danos celulares interagindo com RAGE, induzindo ao estresse oxidativo e respostas inflamatórias celulares.
Além disso, a glicação pode ser responsável, através do receptor para AGE (RAGE), por um aumento do estresse oxidativo e inflamação através da formação de espécies reativas de oxigênio e a indução de NF-kB.

Algumas conseqüências fisiológicas da glicação de proteínas incluem o desenvolvimento de diabetes mellitus e disfunção cardíaca, distúrbios visuais, nefropatia, doenças vasculares aterosclerose e diabetes.
A glicação tem relevância clínica fundamental, uma vez que pode ser utilizado como um biomarcador específico para diversas doenças. No diabetes, por exemplo, os AGEs podem ser utilizados como marcadores de lesão tecidual e pode prever complicações a longo prazo.
As técnicas não-invasivas foram desenvolvidas para avaliar os níveis de AGEs na pele, como o leitor de auto-fluorescência, que rapidamente medem a auto-fluorescência da pele e, portanto, o acúmulo AGE.

Este processo depende várias condições, tais como a concentração e a reatividade do agente de glicação, a presença dos fatores de catalisadores (metais, íons de buffer e oxigênio), o pH fisiológico e temperatura e meia-vida de cada proteína.


Várias proteínas ligadas a doenças neurodegenerativas, como β amilóide, tau, prions e transtirretina, foram encontrados estar glicadas em pacientes, e isto é pensado estar associado com o aumento da estabilidade da proteína através da formação de ligações cruzadas que estabilizam os agregados da proteína.
Príons não são vírus, nem bactérias: são modificações de proteínas normais do corpo. Embora em sua forma normal essas proteínas sejam inofensivas, o acúmulo da forma modificada pode levar à morte de neurônios. Com a degeneração das células nervosas, o tecido cerebral adquire um aspecto esponjoso. Por isso, as doenças causadas por príons são conhecidas como encefalopatias espongiformes.
Portanto, é essencial desvendar os mecanismos moleculares subjacentes à glicação de proteína para compreender seu papel na neurodegeneração. O papel da glicação de proteínas nas principais doenças neurodegenerativas e o destaque no valor potencial da glicação de proteínas como biomarcador ou destino da intervenção terapêutica.

Na doença de Alzheimer (AD), depósitos extracelulares de peptídeo β amilóide (ABeta) (placas amilóides) e depósitos intracelulares de proteína tau (emaranhados neurofibrilares) são as principais características patológicas.

Desde a descoberta de hemoglobina glicada por Dglucose, que é atualmente utilizado como um biomarcador da doença diabetes, a glicação foi amplamente investigado. No entanto, D-glucose é o menos reativo de todos açúcares redutores e sua concentração intracelular é insignificante, enquanto compostos reativos dicarbonílicos são mais reativo. O metilglioxal, presente em todas as células é considerado ser o agente mais reativo da glicação. Methylglyoxal é formada principalmente pela não-enzimáticos β-eliminação do grupo fosfato do triose fosfatos derivados da glicólise.
Um aumento em compostos dicarbonílicos (estresse carbonila) é frequentemente realizado sob a hiperglicemia, o estresse oxidativo ou atividade diminuída de seus caminhos catabólicos.
AGEs podem afetar diretamente a estrutura e a função da proteína e, além disso, as proteínas AGES-modificadas também exercem efeitos celulares mediados por receptores específicos, incluindo o receptor scavenger do macrófago, MSR tipo II, OST-48, 80K-H, galectina-3, CD36 e receptor para AGEs (RAGE).
RAGE pertence à imunoglobulina superfamília de receptores, com um amplo repertório de ligantes que podem ser gerados endogenamente, tais como AGEs, fibrilas Abeta, fibrilas amilóides transtirretina, e anfoterina mediadores pró-inflamatórios como-citocinas, da família S100/calgranulina. Um exemplo é o emprego de fibrilas amilóides. Estas fibrilas são formadas quando determinadas proteínas se enovelam de forma incorreta formando agregados insolúveis. De causas ainda desconhecidas, este processo dá origem a diversas doenças,denominadas amiloidoses, como a doença de Alzheimer.

Síndrome dos ovários policísticos e AGEs

Síndrome do ovário policístico

A síndrome do ovário policístico (SOP) é um quadro em que o os ovários produzem quantidades elevadas de andrógenos (hormônios masculinos), particularmente a testosterona. A SOP ocorre em cerca de 6% das mulheres, enquanto que a amenorréia e a oligorréia (fluxo menstrual infreqüente) são bastante comuns. De acordo com um estudo de 2002, quase 30% das mulheres obesas com SOP tinham amenorréia (a taxa era inferior, 4,7%, em mulheres com peso normal).
Em casos de SOP, o aumento da produção de andrógeno produz altos níveis de HL e baixos níveis de HFE. Esse quadro faz com que os folículos não consigam produzir um óvulo maduro. Sem a produção de óvulo, os folículos se enchem de líquidos e formam cistos. Toda vez que um óvulo fica preso dentro de um folículo, um outro cisto se forma. Dessa forma, o ovário aumenta, ficando muitas vezes maior que uma laranja. Sem a ovulação, o corpo não produz progesterona, mas os níveis de estrógeno permanecem normais.

Os níveis elevados de andrógenos (hiperandrogenismo) podem causar obesidade, pêlos na face e acne, embora nem todas as mulheres com SOP apresentem tais sintomas. Outras características masculinas como voz grossa e aumento do clitóris são raras.

A SOP também representa um risco maior de resistência à insulina, particularmente em mulheres obesas. A resistência à insulina está associada a diabetes do tipo 2, na qual os níveis de insulina são normais ou altos, mas o corpo não consegue usar esse hormônio com eficiência. Na verdade, cerca de metade das pacientes com SOP também são diabéticas.

2 de março de 2008 — Atualização em tratamento da síndrome dos ovários policísticos. Jornada de Hormonioterapia em Ginecologia (Hormogin 2007)

2 de março de 2008 — Atualização em tratamento da síndrome dos ovários policísticos. Jornada de Hormonioterapia em Ginecologia (Hormogin 2007)

Tratamento das repercussões metabólicas da SOP - parte 2/3

Evanthia Diamanti-Kandarakis. Polycystic ovarian syndrome:pathophysiology, molecular aspects and clinical implications. http://www.expertreviews.org/ 2008; 10(3) January.

Evanthia Diamanti-Kandarakis. Short-term effect of orlistat on dietary glycotoxins in healthy women and women with polycystic ovary syndrome. Metabolism Clinical and Experimental. 2006; 55: 494– 500.

Produtos finais da glicação avançada exógena (AGEs, conhecidas moléculas aterogênicas) abundante no cotidiano précozidos, rico em gordura, refeições superaquecidas pode, eventualmente, contribuir para o aumento do risco de diabetes e doença cardiovascular em mulheres com síndrome de ovários policísticos (SOP ou PCOS ).

O objetivo do presente estudo foi investigar o efeito de um inibidor de lipase sobre a absorção de glicotoxinas alimentares em mulheres saudáveis e aqueles com síndrome do ovário policístico. Um protocolo de 2 dias foi seguido. No primeiro dia, uma refeição rica em AGE foi fornecida, que no segundo dia foi seguido por duas cápsulas de 120 mg do inibidor de lipase, orlistat. Os níveis séricos de AGEs foram avaliados no início (0 horas), e em 3 e 5 horas após as refeições durante o estudo.

Trinta e seis mulheres foram estudados, 15 controles (média de idade de 28,80 anos, índice de massa corporal, 25,85) e 21 com síndrome do ovário policístico (idade média de 25,29 anos, índice de massa corporal, 30,40) (University Hospital, em Atenas, Grécia). Os níveis séricos de AGEs, no dia 1, foram significativamente aumentados tanto no grupo controle e no grupo SOP comparados com valores basais (grupo controle, 14,1%; grupo SOP, 6,0%; P 0,001 b). O correspondente aumento foi significativamente menor no dia 2 quando a mesma refeição foi combinado com o orlistat (grupo controle, 4,1%; grupo SOP, 2,0%; P 0,01 b). Uma limitação do estudo é que ele é um nonplacebo, ensaio terapêutico randomizado, onde cada indivíduo é considerado como seu próprio controle.
Em conclusão, este estudo demonstrou o efeito benéfico do orlistat sobre a absorção de glicotoxinas alimentares.

Evanthia Diamanti-Kandarakis PCOS in adolescents. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2009; xxx 1–11.

Recentemente, os AGEs e seus receptores RAGE implicado nas cascatas moleculares de estresses inflamatórios e metabólicos, tem sido encontrado estar correlacionado com elevação de andrógenos em mulheres com SOP.
Os dados sugerem que a interação dos AGEs com RAGE prejudica a sinalização da insulina ao nível do IRS em dois modos: através da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), e independentemente do estresse oxidativo, via estimulação de serina quinase. Os dados sugerem que a interação dos AGEs com RAGE prejudica a sinalização da insulina ao nível do IRS em dois modos: através da geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), e independentemente do estresse oxidativo, via estimulação de serina quinase. O papel dessas perigosas moléculas em outros estados de resistência insulínica tem sido determinado e resultados recentes relatam efeitos deletérios relacionados as implicações clínicas em mulheres com SOP. Além disso, o aumento dos níveis de AGEs podem ser associados com o componente reprodutivo/endócrino da síndrome do ovário policístico.
Dados preliminares mostraram aumento imunocoloração de AGEs e gordura em diferentes compartimentos do tecido do ovário em imulheres com a síndrome dos ovários policísticos.
A fonte de AGEs em mulheres normoglicémicas com SOP pode ser endógena ou exógena, uma vez que uma dieta rica em glicotoxinas tem sido associada com hiperinsulinemia, e hiperandrogenaemia e aumento do acúmulo de AGEs em ovários de ratas.
O reconhecimento crescente da ligação intrínseca da SOP com anormalidades metabólicas tem solicitado considerações a longo prazo das sequelas da síndrome. Entre os aspectos afetados em mulheres, a exacerbação do potencial metabólico , juntamente com o envelhecimento reforça o conceito da SOP como uma "questão de saúde ao longo da vida".

AGEs e memória metabólica

Ceriello A,Ihnat MI,Thorpe JE The “Metabolic Memory”: Is More Than Just Tight Glucose Control Necessary to Prevent Diabetic Complications? J Clin Endocrinol Metab. February 2009, 94(2):410–415.

•A hiperglicemia intracelular induz excesso de produção de superóxido, uma espécie reativa, a nível mitocondrial como uma possível causa da memória metabólica do estresse hiperglicêmicos após a normalização da glicose. A superprodução de ROS é o primeiro evento e chave na ativação de todos os outros caminhos envolvidos na patogênese de complicações diabéticas, tais como fluxo via do poliol, o aumento da formação AGE, a ativação da proteína quinase C, e aumento do fluxo de via hexosamina. Proteínas mitocondrial são glicosiladas em hiperglicemia, e este efeito induz mitocôndrias a produzir mais ânion superóxido, uma condição que não depende de níveis glicêmicos.

Ligação de AGEs ao RAGE resulta na geração de geração intracelular de ROS, que promove a expressão do próprio RAGE.

Estas condições de auto-manutenção, levando a uma persistente geração de estresse oxidativo independente do nível de glicemia atual, podem contribuir para o aparecimento da memória metabólica.

AGEs e RAGE

Ramasamy, Ravichandran et al.Advanced glycation end products and RAGE: a common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation. Glycobiology. 2005; 15(7): 16R–28R.

Fig. O receptor dos produtos de glicação avançada para os produtos finais de glicação avançada (AGE-RAGE) e um ciclo vicioso de perturbação celular e lesão tecidual: implicações para o envelhecimento, a inflamação, neurodegeneração, e complicações da diabetes. Nós supomos que estimulada pelo stress oxidação e pela geração das espécies reativas de oxigénio (ROS), estímulos inflamatórios, danos físicos, os ataques de intermitente ou (sustentada) hiperglicemia, AGE formação é um primeiro passo fundamental em uma ampla gama de configurações da lesão.

Uma vez formados, tais focos de AGE criam um nicho para a amplificação de estresse caminhos.

Os produtos finais de glicação avançada (AGEs) desempenham papel importante na patogênese das doenças vasculares. Processos inflamatórios, estresse oxidativo e hiperglicemia aumentam a sua taxa de formação, promovendo a interação prolongada destes com os seus receptores, resultando em uma maior expressão do receptor e da ativação de cascatas próinflamatórias e pró-coagulantes, culminando em disfunção vascular. Variantes do gene do receptor dos produtos finais de glicação avançada (RAGE) podem alterar esta rota de eventos, pois alteram a sua expressão, sendo consideradas alvos de interesse em recentes estudos.

Vídeos: definição, formação, desenvolvimento, consequências e leitura de AGEs

7 de maio de 2010 — Definition of Advanced Glycation Endproducts (AGEs) and the consequences of AGE accumulation.

7 de maio de 2010 — Formation of Advanced Glycation Endproducts (AGEs) through two distinctive pathways: the Maillard reaction/glycation and the oxidative pathway.

Formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) por duas vias distintas: a reação de Maillard glicação / e a via oxidativa.

0 de maio de 2010 — The AGE Reader provides an immediate risk prediction for major chronic diseases, such as diabetes, cardiovascular disease and renal failure. The AGE Reader yields a real time and non-invasive assessment of cardiovascular risk by measuring the tissue level of Advanced Glycation Endproducts (AGEs). The method is convenient, easy to use and validated.

O leitor de AGE fornece uma previsão de risco imediato para as principais doenças crônicas, como diabetes, doenças cardiovasculares e insuficiência renal. O leitor de AGE produz uma leitura em tempo real e conduz a uma avaliação não invasiva do risco cardiovascular através da medição do nível de produtos finais glicação avançada (AGEs ) do tecido. O método é prático, fácil de usar e validado.

7 de maio de 2010 — Effects of Advanced Glycation Endproducts (AGEs). AGEs play a key role in the development of chronic age related diseases such as diabetes, renal failure, atherosclerosis and Alzheimer's disease. In particular AGEs are involved in the development of the cardiovascular complications of diabetes and renal failure.

Efeitos de produtos finais da glicação avançada (AGEs). AGEs desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de doenças crônicas relacionadas com a idade, como diabetes, insuficiência renal, aterosclerose e doença de Alzheimer. Em particular AGEs estão envolvidos no desenvolvimento de complicações cardiovasculares, de diabetes e insuficiência renal.

25 de maio de 2010 — Oxydation and glycation vidéo

Para realizar novas pesquisas- Esclarecimentos a serem feitas sobre AGEs

• As fontes originais de AGEs que têm sido descritas em órgãos e tecidos humanos não foram claramente identificadas.

• Se o próprio envelhecimento afeta a absorção de AGEs dietéticos ou a produção de AGEs endógenos é desconhecido.

• Embora elevado AGEs circulantes são encontrados em pacientes com função renal diminuída, se AGEs elevados são causalmente envolvido em compromisso da função renal não foi demonstrada de forma conclusiva.

• Existem muitas outras substâncias que não desempenham um papel na doença renal, mas também aumentam na circulação quando a função renal está comprometida.

• AGEs afetam a rigidez dos tecidos, mas pouco tem sido feito para caracterizar a relação de AGEs na função pulmonar e a rigidez do pulmão em adultos mais velhos.

• Outra lacuna no conhecimento é a quantidade de absorção de diferentes AGEs alimentares.

• Os efeitos a longo prazo dos AGEs no início da vida não têm sido bem caracterizados em humanos.

• Se lactentes e crianças jovens com uma maior exposição aos AGEs correm maior risco de doenças crônicas na vida adulta não foi abordada.

• Em adolescentes, o efeito do aumento do consumo de fast food e alimentos de conveniência sobre os níveis circulantes de AGEs e biomarcadores de saúde não têm sido bem caracterizados.

• É necessário mais pesquisas para determinar se os adultos mais jovens com elevados níveis de AGEs circulantes são um risco aumentado de resistência à insulina, síndrome metabólica, ou outros problemas de saúde mais tarde na vida.

• Embora os inibidores de AGEs e quebradores de AGEs tem se mostrado promissores em pequenos ensaios clínicos controlados, são necessários esforços adicionais para avaliar os efeitos a longo prazo destas de drogas sobre a doença cardiovascular e renal em idosos.

AGEs e envelhecimento

O envelhecimento é caracterizado por um declínio da integridade anatômica e funcional através dos múltiplos sistemas e órgãos e uma capacidade reduzida de resposta ao estresse. O declínio do sistema múltiplo está associado com o aumento de doença e o risco progressivo de morte. A velhice está associada com a disfunção progressiva da função mitocondrial, o aumento do estresse oxidativo e a ativação do sistema imune. Todos estes processos podem ser influenciados pela modificação da ingestão alimentar. Os AGEs, aumentando o estresse oxidativo e através de outros mecanismos, podem acelerar o declínio do sistema múltiplo que ocorre com o envelhecimento e, portanto, a ingestão reduzida e níveis baixos de AGEs circulantes podem promover o envelhecimento saudável e maior longevidade.

A dieta ocidental é rica em AGEs. AGEs são formados quando o alimento é processado em temperaturas elevadas, como durante a ação de fritar, grelhar, assar, chapa, utilização de processamento a alta temperatura para certos alimentos processados, tais como os produtos lácteos pasteurizados, queijos, embutidos e carnes processadas e cereais para o café da manhã.

Esses estudos epidemiológicos sugerem que adultos mais velhos (idosos) com elevada circulação CML, um bem caracterizado AGE, estão em maior risco de rigidez arterial, doença renal crônica, anemia, força da musculatura esquelética e desempenho físico pobres, cardiovascular e mortalidade por todas as causas.

AGEs formam ligações cruzadas covalentes com proteínas e aumentam o estresse oxidativo e elevam a inflamação. AGEs aumentam o estresse oxidativo e a inflamação através da ligação com o receptor dos produtos finais da glicação avançada (RAGE). RAGE é mais abundante no coração, pulmão e músculo esquelético. A via de sinalização pelo RAGE pode ser iniciada por um repertório diversificado de ligantes pró-inflamatórios que incluem AGEs, S100/calgranulinas, anfoterina, e o peptídeo beta-amilóide. O envelhecimento humano está associado a um enrijecimento dos tecidos que são ricos em proteínas de vida longa, da matriz extracelular tais como o músculo esquelético, tendões, articulações, ossos, coração, artérias, pulmões, pele e lente.

O aduto CML de AGEs tem sido identificado como um sinal de transdução do ligante ao RAGE. Ligando com o RAGE desencadeia a indução do aumento das espécies reativas de oxigênio, ativa a NADPH oxidase, aumenta a expressão de moléculas de adesão,e regula para cima a inflamação através da NF-kB e outras vias de sinalização.

Os mediadores inflamatórios que são upregulated através do AGEs e da via NF-kB incluem um fator de necrose tumoral, interleucina-6 e proteína C-reativa.

O envelhecimento está associado com o aumento da deposição de AGEs e aumento da expressão de RAGE no miocárdio.

Mulheres idosas com deficiência que vivem na comunidade, em Baltimore, tinham níveis séricos elevados CML e estavam em maior risco de mortalidade por doença cardiovascular.

Semba RD, Ferrucci L, Sun K, et al. Advanced glycation end products and their circulating receptors predict cardiovascular disease mortality in older community-dwelling women. Aging Clin Exp Res. 2009;21:182–190.

Entre os adultos, 65 anos, no estudo InCHIANTI na Itália, CML plasmática elevada foi um fator de risco independente tanto para todas as causas de mortalidade e doença cardiovascular.

Semba RD, Bandinelli S, Sun K, Guralnik JM, Ferrucci L. Plasma carboxymethyl-lysine, and advanced glycation end product, and all-cause and cardiovascular disease mortality in older community-dwelling adults. J Am Geriatr Soc. 2009;57:1874–1880

Elevada pentosidina no soro foi associado com prevalência de fraturas vertebrais em mulheres pós-menopáusicas com diabetes.

Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamauchi M, Yano S, Sugimoto T. Serum pentosidine levels are positively associated with the presence of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1013–1019.

No Estudo da Saúde, Envelhecimento e Composição Corporal, os adultos mais velhos com níveis elevados de pentosidina urinária estavam em um risco aumentado de desenvolvimento de fraturas.

Schwartz AV, Garnero P, Hillier TA, et al. Pentosidine and increased fracture risk in older adults with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2380–2386.

Publicações sobre AGEs

O número de publicações científicas sobre as AGEs têm aumentado astronomicamente na última década.

Nas décadas dos anos 1970, 1980, 1990 e 2000, o número de artigos sobr AGEs listados no PubMed foi de 0, 21, 978 e > 3.700, respectivamente.

Somente na década de 1970, foi reconhecido que a reação de Maillard ocorre lentamente in vivo, geralmente um processo denominado glicação.

No final dos anos 1970, os pesquisadores começaram a entender os estágios da reação de Maillard, como processos que medeiam as complicações do diabetes e algumas alterações teciduais que ocorrem com o envelhecimento.

AGEs são formados continuamente no corpo humano e a taxa de formação é acelerada em certas doenças.

No entanto, quando o receptor de AGEs (RAGE) foi caracterizado em 1992, ficou claro que a ligação de AGEs ao RAGE não acelera a depuração e degradação de AGEs, mas induz a sinalização post-receptor, incluindo ativação do fator nuclear -kappa B via NF-kB e MAP quinases, com disfunção celular prolongada e destruição tecidual localizada.

Na época, a importância da alimentação como uma fonte exógena de AGEs foi amplamente descartada devido à suposta má absorção de AGEs. No entanto, em 1997, Koschinsky e seus colegas demonstraram que aproximadamente 10% de AGEs dietéticos são absorvidos nos seres humanos.

Os estudos controlados realizados em seres humanos dentro da década passada forneceram evidências, sugerindo que a dieta é uma fonte de exposição aos AGEs.

Esses estudos epidemiológicos sugerem que adultos mais velhos com elevada circulação CML, um bem caracterizado AGE, estão em maior risco de rigidez arterial, doença renal crônica, anemia, força da musculatura esquelética pobre e desempenho físico, cardiovascular e mortalidade por todas as causas. Evidência para um papel de AGEs em Envelhecimento.

O receptor para os produtos finais de glicação avançada (RAGE) é um membro multiligante da superfamília de imunoglobulinas de moléculas de superfície celular. Ele media interações de glicação avançada de produto final (AGE), de produtos de glicooxidação não enzimática de lipídeos/proteínas que acumulam no plasma e tecidos de pacientes com diabetes.

Título das postagens AGEs e RAGE

Caros leitores, observo hoje quantas postagens sobre AGEs e RAGE neste blog, devido ir escrevendo e postando conforme o aumento de complexidade, conforme meu entusiasmo e interesse por este assunto apaixonante. Estas postagens merecem uma rearrumação para melhorar o entendimento. Mas, a importância do assunto provoca este efeito. Creio que quando estiver preparada modificarei estas postagens, para que haja uma melhor sequência. Aguardem-me. Por enquanto, desculpem-me o transtorno de ter que ler tantas postagens.

Para aquelas pessoas que estão lendo sobre este assunto pela primeira vez, digo apenas que trata de substâncias formadas, principalmente pelo aumento da temperatura, entre proteínas, lipídios e carboidratos, nos alimentos e no organismo, estando intimamente relacionadas ao envelhecimento e as doenças crônicas.

209- Novas conclusões sobre AGEs em alimentos
208- AGEs em alimentos
207- AGEs
203- Restrinção de AGEs dietéticos
202- Pentosidina - afirmativas resultantes de resultados experimentais
201- Aductos de glicação
176- Mount Sinai Medical Center - AGEs
177- Poster: AGEs e doenças crônicas não transmissíveis
156- Poster: AGEs e as complicações diabéticas
155- Poster: AGEs e as complicações diabéticas
154- Poster: AGEs e Alzheimer
153- Poster: Formação de AGEs e seu impacto na disfunção endotelial
152- Poster: Fármacos antiglicantes: Potenciais inibidores de AGEs
151- Poster: PIRIDOXAMINA: UM POTENCIAL INIBIDOR DE AGEs
149- Espécies reativas de glicação - estresse dicarbonílico
142- AGEs RAGE
133- Bloqueio do RAGE pelo AGE-R1
132- AGEs e complicação do diabete
131- Distúrbios metabólicos dos rins/ AGEs
130- Important glucotoxicity pathways contributing to diabetic complications.
128- Associações entre leite, AGEs e doenças crônicas
101- AGEs - RECOMENDO A LEITURA
86- AGEs e Alzheimer
85- Alzheimer: Neuropatologia
84- ALZHEIMER Y PROTEINA TAU
71- AGEs e envelhecimento da pele
70- Resumo Diabetes e AGEs - Seara...
68- Marcadores químicos para avaliar as modificações de proteínas e lipídios alimentares
65- AGEs e métodos de cocção (processamento)
56- Postagens sobre AGEs
55- RAGE
52- Glicação não enzimática
51- AGEs e diabetes
50 - Consequências da excessiva produção de produtos de glicação avançada
49- AGEs
48- RAGE
47- Bio-distribuição e metabolismo de AGEs derivados de alimentos
46- Bio-distribução e metabolismo dos Produtos de Amadori
42- REPERCUSSÕES FISIOLÓGICAS DE PRODUTOS DE GLICAÇÃO AVANÇADA (AGEs) DIETÉTICOS
40- Conteúdo AGEs em alimentos, segundo a quantidade de carboidratos e lipídios
39- Conteúdo de CML segundo ASSAR et al, 2009
38- CONTEÚDO DE PRODUTOS DE GLICAÇÃO AVANÇADA (AGES) EM ALIMENTOS, segundo Golberg et al 2004
37- Rotas de formação e produtos finais de glicação avançada (AGE) de relevância à reação de Maillard in vivo.
36- Metabolismo do metilglioxal pela glioxalase
35- Absorção, formação endógena, eliminação de adutos de glicação protéica livres
34- Envolvimento dos AGEs
33- Reação de Maillard, Degradação de Strecker e formação de ligações cruzadas
31- Maillard Reaction
30- Resumo: PRINCIPAIS ANTI-GLICANTES NATURAIS: POSSÍVEIS MECANISMOS DE ATUAÇÃO E EFEITOS
29- Resumo: CONTRIBUIÇÃO DOS PRODUTOS FINAIS DE GLICAÇÃO AVANÇADA (AGEs) DIETÉTICOS NO DESENVOLVIMENTO DA ATEROSCLEROSE
28- Resumo: PRODUTOS DE GLICAÇÃO AVANÇADA E A DOENÇA DE ALZHEIMER
26- Formação de toxinas durante o processamento de alimentos
14- Formação de AGEs - uma das alterações ocorridas no processamento de alimentos e no organismo humano.
3- Substâncias Tóxicas nas Frituras
2- Leia Nossos Trabalhos Publicados - 2008 e 2009
43- Reação de Maillard
12- INTERNATIONAL MAILLARD REACTION SOCIETY (IMARS)
4- Livro Reação de Maillard nos alimentos e medicamentos- 2009

Novas conclusões sobre AGEs em alimentos

Analisando o AGE a partir da composição dos alimentos, determinado pelos níveis CML, em 549 alimentos, encontramos os seguintes resultados no novo banco de dados sobre AGEs em N-e-carboximetil-lisina (CML), disponível online em www.adajournal.org, Journal of the American Dietetic Association Online:

• Alimentos com alto teor em gorduras tendem a conter mais AGEs alimentares (dAGEs) por grama de peso, contudo as carnes, provavelmente contribuem mais para AGEs alimentares global devido a ingestão de carnes ser maior por exemplo que a ingestão de manteiga, pois são servidos em porções maiores do que são as gorduras.

• Em relação as carnes observa-se a contribuição maior de de AGEs dietéticos (dAGEs) em carnes bovina > queijos > aves de capoeira > peixe > porco > ovos. A carne de cordeiro foi classificada relativamente baixa em dAGEs, comparado às carnes de outros.

• É interessante notar que carnes magras vermelhas e aves contêm altos níveis de dAGEs, quando cozidos em calor seco. Isto pode ser atribuído ao fato de que entre os componentes intracelulares de massa muscular magra existem amino-lipídios altamente reativos, bem como açúcares redutores, como frutose ou glicose-6-fosfato; a combinação destes, na presença de calor, rapidamente acelera a formação de novos DAGE.

• Espalhar, untar com gorduras, incluindo manteiga, creme de queijo, margarina, e maionese, também foram os alimentos com conteúdo mais altos entre em dAGEs seguido por óleos e nozes. Tal como acontece com certos queijos, a manteiga e diferentes tipos de óleos são ricos em AGE, mesmo nas suas formas crua. Isto pode ser devido a vários procedimentos de extração e purificação envolvendo calor, em combinação com o ar seco, embora procedimentos suaves.
  

• Queijos com alto teor de gordura e envelhecidos, tais como o parmesão, contém mais dAGEs que queijos com baixo teor de gordura, como mussarela, queijo Cheddar e queijo cottage.

• Considerando que o ato de cozinhar é conhecido como gerador de novas unidades de AGEs em alimentos, é interessante observar que, mesmo alimentos crus ou não cozidos, de origem animal, tais como os queijos podem conter grandes quantidades de dAGEs. Isto é provavelmente devido à pasteurização e / ou tempos de permanência à temperatura ambiente ambiente (por exemplo, como na cura ou processos de envelhecimento).

• Reações de oxidação, glicação, embora a um ritmo mais lento, continuam a ocorrer ao longo do tempo, mesmo em temperaturas baixas, no frio, resultando em grande acúmulo de dAGEs a longo prazo.

• Ovos mexidos, preparados com margarina ou óleo tinha 50% a 75% menos dAGEs do que o frito na manteiga. Isto se deve ao tipo de gordura utilizadas, se o calor se manteve constante e o tipo de cozimento com a gordura.

• Em comparação com a carne e os grupos de gordura, o grupo de carboidrato geralmente apresentou quantidades inferiores de AGEs. Isto pode ser devido ao teor de água muitas vezes superior ou maior nível de antioxidantes e vitaminas nesses alimentos, que pode diminuir a formação de novos AGEs. Além disso, nesta categoria de alimentos, a maioria dos polissacarídeos contem açúcares não redutores, menos susceptível de dar origem aos AGEs.

• O mais alto nível DAGE por grama de alimento nesta categoria foi encontrados em calor seco alimentos processados, como biscoitos, batatas fritas, e cookies; devido à adição de ingredientes tais como a manteiga, óleo, queijo, ovos e nozes, que durante processamento pelo calor seco aceleram substancialmente a geração DAGE. Embora nestes tipos de alimentos para lanche continuam com AGEs muito abaixo dos presentes em carnes, podem representar um importante risco para a saúde das pessoas que consomem múltiplos snacks durante o dia ou como refeições rápidas.

• Cereais, legumes, pães, frutas e leite estavam entre os itens de menor DAGE, a menos que preparados com gorduras adicionadas. Por exemplo, biscoitos tinham mais de 10 vezes a quantidade de dAGEs encontrados em pães com pouca gordura e pães de cenoura.

• Leite desnatado teve dAGEs significativamente inferior ao leite integral. Da mesma forma, produtos lácteos, relacionados com um elevado índice de umidade, como iogurte, pudim e sorvete também foram relativamente baixos em AGEs.

• No entanto, chocolate quente feito de um concentrado desidratado de cacau continha significativamente maior quantidade de AGEs.

• 
  
  A correlação altamente significativa interna entre dois AGEs, quimicamente distintos (CML e MG), em uma variedade de alimentos preparados por diferentes métodos
  valida a metodologia aplicada e apoia a escolha dos níveis CML como um marcador útil de conteúdo DAGE.

• Tal como acontece com CML, alimentos ricos em proteína e gordura contida maiores quantidades de MG do que alimentos ricos em carboidratos, isto valida a metodologia aplicada e apoia a escolha dos níveis CML como um marcador útil de conteúdo DAGE.

• Em todas as categorias de alimentos, exposição a temperaturas mais elevadas e menor umidade coincidiu com os níveis mais elevados níveis DAGE de peso igual. Assim, fritar(180°C) ou no forno de fritura (230°C), grelhar (225°C) , assar (177°C),e chapear rendeu mais dAGEs em relação à ebulição (100°C), vapor, e cozinhar.
• A formação de AGE na carne cozinhada foi inibida após a exposição a soluções ácidas (marinadas) do suco de limão e vinagre. Carne marinada por uma hora nesta solução apresentou menos da metade do montante de AGEs durante o cozimento do que as amostras não tratadas.

O banco de dados DAGE atual demonstra que uma significativa redução da ingestão de dAGEs pode ser alcançado por aumento no consumo de peixe, legumes, leite com baixo teor de gordura, produtos hortícolas, frutas e grãos integrais e redução da ingestão de gorduras sólidas, carnes gordas, leite integral (em gordura) e produtos alimententares altamente processados.

Fonte: Uribarri et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J. Am. Diet. Assoc. 2010;110(6):911-6.

A contribuição das AGEs dietéticos para o pool total de AGEs no corpo é muito maior do que a contribuição dos AGEs que são endogenamente gerados pelo metabolismo anormal da glicose ou oxidação lipídica. Tem sido estimado que os seres humanos normalmente consomem 25-75 mg de AGEs por dia, principalmente como CML e pirralina.

Henle T. AGEs in foods: do they play a role in uremia? Kidney Int. 2003;63 (suppl 84):S145–S147.

Estudos com alimentação controlada em animais mostram que cerca de 30% da CML dietética é absorvida pela circulação.

Somoza V, Wenzel E, Weiss C, Clawin-Rädecker I, Grübel N, Erber¬sdobler HF. Dose-dependent utilization of casein-linked lysinoala¬nine, N (epsilon)-fructoselysine and N (epsilon)-carboxymethyllysine in rats. Mol Nutr Food Res. 2006;50:833–841.

Houve um pequeno número de estudos a curto prazo que demonstrou que AGEs dietéticos são absorvidos durante a digestão e que uma parcela dos AGEs ingeridos são excretados na urina.

Erbersdobler HF, Lohmann M, Buhl K. Utilization of early Maillard reaction products by humans. In: Friedman M, ed. Nutrition and toxicological consequences of food processing. New York: Plenum Press; 1991:363–370.

Förster A, Kühne Y, Henle T. Studies on absorption and elimination of dietary Maillard reaction products. Ann N Y Acad Sci. 2005;1043:474–481.

Três estudos de intervenção dietética realizado em adultos com diabetes sugerem que uma única refeição ou único desafio oral com alto conteúdo de AGEs leva a grande aumento pós-prandial em AGEs do soro.

Negrean M, Stirban A, Stratmann B, et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro- and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2007;85:1236–1243.

Koschinsky T, He CJ, Mitsuhashi T, et al. Orally absorbed reactive glycation products (glycotoxins): an environmental risk factor in diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:6474–6479.

O conteúdo de CML (AGE) do mesmo item alimentar pode ser aumentado até 200 vezes, aumentando a temperatura e condições usadas na culinária.

As concentrações CML de vários alimentos variam muito de cerca de 0,35-0,37 mg de CML / kg de alimento para o leite pasteurizado desnatado, para cerca de 11 mg de CML / kg de alimento para a carne picada e frita.

Semba et al. Does Accumulation of Advanced Glycation End Products Contribute to the Aging Phenotype? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010.

A preparação de alimento, que envolve a fritura e alta temperatura de processamento industrial é um desenvolvimento relativamente recente na escala evolutiva de tempo para os seres humanos.

É uma suposição razoável de que o conteúdo geral da AGE na dieta tem vindo a aumentar ao longo dos últimos séculos. O tempo médio de vida humana era menor no momento em que havia menos AGEs na dieta. Com melhorias na nutrição, higiene e saúde pública, as pessoas estão vivendo mais tempo nos países desenvolvidos.

A possibilidade de aumento da longevidade pode estar na qualidade dos alimentos, não apenas a quantidade de nutrientes. Outros fatores, como AGEs dietéticos, agora pode estar afetando. Análises de alimentos recentes mostram que a exposição aos AGEs pode ocorrer em toda a vida, inclusive em idades precoces. Fórmula infantis, que ganhou popularidade crescente de famílias dos E.U. nas décadas passadas, contém altos níveis de AGEs em comparação com o leite materno.

O consumo de alimentos rápidos que são normalmente ricos em AGEs está associada com resistência à insulina em adultos jovens e aumento do risco de diabetes em adultos de meia-idade.

Duffey KJ, Gordon-Larsen P, Steffen LM, Jacobs DR Jr., Popkin BM. Regular consumption from fast food establishments relative to other restaurants is differentially associated with metabolic outcomes in young adults. J Nutr. 2009;139:2113–2118.

McNaughton SA, Mishra GD, Brunner EJ. Dietary patterns, insulin resistance, and incidence of type 2 diabetes in the Whitehall II study. Diabetes Care. 2008;31:1343–1348.